WroVasc: Przewlekła mózgowo-rdzeniowa niewydolność żylna – patofizjologia i leczenie

Witam,

Niżej zapodam link do artykułu  zespołu pod kierownictwem prof. Witkiewicza z Wrovasc, w którym aktualnie trwa badanie kliniczne oceniające skuteczność angioplastyki CCSVI w SM. W artykule autorzy starali się stonować kontrowersje wokół CCSVI jakie budzi w społeczności naukowej, jak i u chorych, poprzez przedstawienie problematyki diagnostyki CCSVI, ale także przedstawiając przesłanki, które powinny przemawiać za prowadzeniem dalszych badań w tym kierunku.  

http://www.wple.net/plek/numery_2013/numer-3-2013/169-172.pdf

Pozdrawiam

Czy stwardnienie rozsiane jest chorobą autoimmunologiczną?

Czy stwardnienie rozsiane jest chorobą autoimmunologiczną?

Is Multiple Sclerosis an Autoimmune Disease?

BharathWootla,1 Makoto Eriguchi,1, 2, 3 andMoses Rodriguez1, 4

1Departments of Neurology, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA

2Division of Neurology, Saga University Faculty of Medicine, Saga 849-8501, Japan

3Department of Internal Medicine and Advanced Comprehensive Functional Recovery Center, Saga University Faculty of Medicine,

Saga 849-8501, Japan

4Departments of Immunology, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA

Correspondence should be addressed to Moses Rodriguez, rodriguez.moses@mayo.edu

Received 30 January 2012; Revised 5 March 2012; Accepted 15 March 2012

Academic Editor: Hiroshi Ikegami

Stwardnienie rozsiane (SM) jest zapalną, demielinizacyjną chorobą centralnego układu nerwowego (CUN) z różnorodną kliniczną prezentacją i heterogenetycznymi cechami histopatologicznymi. Zasadnicze nieprawidłowości immunologiczne w SM prowadzą do wielorakich neurologicznych i immunologicznych objawów. Istnieją mocne dowody, że SM jest, przynajmniej częściowo immuno-pośredniczącą chorobą. Istnieje mniej dowodów, że SM jest klasyczną chorobą autoimmunologiczną, przy czym wielu autorów stwierdza to w opisie choroby. Przedstawimy dowody, które zarówno wspierają, jak i obalają autoimmunologiczną hipotezę. Dodatkowo, zaprezentujemy alternatywną hipotezę bazującą na wirusowej infekcji, wyjaśniającą patogenezę SM.

1.     Wprowadzenie

Badania za pomocą obrazowania, serologii, patologii i genetyki, oraz odpowiedzi pacjentów na leczenie przeciwzapalne wykazują, że stwardnienie rozsiane (SM) jest pierwotnie zapalną chorobą demielinizacyjną centralnego układu nerwowego (CUN) z różnorodną kliniczną prezentacją i heterogenetycznymi cechami histopatologicznymi. Choroba osiąga szczyt występowania między 20 a 40 rokiem życia (tzw. YOMS) [1]; jakkolwiek, może również rozwijać się u dzieci i dodatkowo zgłaszano przypadki u osób po 60 roku życia (tzw. LOMS). SM dotyka kobiet w przybliżeniu dwa razy częściej jak mężczyzn [2-5]. SM skutkuje w nadmiarze neurologicznych objawów i jest przyczyną prowadzącą do nietraumatologicznej niepełnosprawności wśród młodych dorosłych i wywiera wielki wpływ socjoekonomiczny w krajach rozwijających się [6]. Bazując na badaniach epidemiologicznych, w przybliżeniu 400,000 ludzi mają SM w US, z 200 nowymi dodatkowymi przypadkami każdego tygodnia. Patogeneza SM pozostaje nieuchwytna i nie istnieje określona przyczyna i efektywne leczenie. Zatem, SM może zostać zaklasyfikowana jako epizodyczna choroba demielinizacyjna CUN. Patofizjologia choroby jest złożona i dotyczy podatności genetycznej, czynników środowiskowych, i rozwoju pośredniczącej odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do ogniskowych uszkodzeń mieliny, utraty aksonów, i ogniskowych nacieków zapalnych.

Patofizjologia SM nadal jest obarczona zamieszaniem jako batalia badaczy nad klasyfikacją choroby jako, bądź patologiczną, bądź kliniczną. Badacze i klinicyści, którzy pracują nad SM zgadzają się, że system odpornościowy pełni krytyczną rolę w rozwoju zmian, szczególnie podczas wczesnej ostrej fazy choroby odznaczającej się nawrotami. Nawroty są fundamentalnym objawem odpowiedzi zapalnej występującej głównie w istocie białej CUN, ale również wewnątrz obszarów mielinowych istoty szarej. To powoduje ogniskową demielinizację ze względnym oszczędzeniem aksonów. Najlepsze dowody na indukowanie nawrotów przez zapalenie pochodzą z obrazów MRI, które wykazują powiązanie nawrotów z gadolinowym wzmocnieniem, które jest przerwaniem bariery krew-mózg (BBB). Główną patologiczną cechą SM jest płytka demielinizacyjna, która swoiście histologicznie i immunologicznie odznacza się w zależności od aktywności choroby [9-12]. Histologicznie, płytka SM charakteryzuje się przez znaczną przewagę limfocytów T CD8+ i względny brak limfocytów T CD4+ (stosunek od 100:1 do 50:1). W dodatku, istnieje morze makrofagów, które mogą mieć pierwotną rolę w pochłanianiu resztek mieliny. Czy oni są również pierwotnym efektorem w procesie chorobowym jest nieznane. Inną ważną immunopatologiczną cechą jest ciągła synteza immunoglobulin (oligoklonalne IgG) w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). Dowody wiążące przeciwciała z SM pochodzą z badań takich jak Kabat’a et al., którzy opisali wzrost poziomu immunoglobulin (Ig) w PMR [13]. PMR IgG i krążki oligoklonalne pozostają najbardziej proroczym immunologicznym testem w diagnostyce SM. Wszystkie podtypy immunoglobulin są zamieszane w SM. Zasadnicze immunologiczne nieprawidłowości prowadzą do wystąpienia niejednakowych autoimmunologicznych objawów.

Refluks, rewolucja, i rola zapomnianych badań w paradygmatach medycznych.

Refluks, rewolucja, i rola zapomnianych badań w paradygmatach medycznych.

Edward S. Weiss (Meds 2012)

Faculty reviewer: Dr. Paul Potter, Department of History of Medicine, UWO

Wprowadzenie

Konwencjonalne spojrzenie na naukę, jako trudno postępujący, metodyczny proces, wolny od zakorzenionych interesów i postępowanie wyłącznie w oparciu o obserwowalne fakty, przenika powszechne myślenie. Naukowcy często wydają się osobami dociekającymi prawdy, ubranymi na biało, używając poprostu potęgi rozumu do złączenia niezliczonych części jakkolwiek wielkiej łamigłówki, uchwytując jej indywidualne wyobrażenie. W prawdzie, myśl, nauka często rozwijają się nie tylko przez ewolucję, ale również przez rewolucję. W swojej przełomowej pracy o społeczności naukowej, „The Structure of Scientific Revolutions” („Struktura rewolucji naukowych”) [1], Thomas Kuhn przedstawił pojęcie paradygmatu tłumaczony jako główny mechanizm naukowych zmian, i chociaż termin został spopularyzowany – prawie utracił swoje oryginalne znaczenie – ciągle zachowuje wyłącznie zastosowanie w analizie bieżących wydarzeń w naukowym i biomedycznym zakresie.

Kuhn zakładał, że badania w poszczególnych naukach lub problemach medycznych odbywają się wewnątrz kontekstu programu badawczego, nadrzędnej struktury, która dyktuje ramy ogólnego problemu, jak również naturę swoistych wyników wymaganych do rozwiązania (tego problemu). Być może najlepiej przyrównać to do częściowo rozwiązanych puzzli jigsaw, w których wielkości puzzli są jasne, i kształty zagubionych części są dostrzegalne – trzeba tylko znaleźć zagubione kawałki, które pasują do poszczególnych miejsc, aby zakończyć puzzle i skonstruować zgodny obraz. Jakkolwiek, czasami pozostaje jedno z kawałków układanki, które wydaje się nigdzie nie pasować, i puste miejsca, dla których odpowiednio ukształtowane kawałki nie mogą zostać znalezione. W takim razie, zostaje postawić pytanie czy próba ułożenia puzzli jest, w rzeczy samej, poprawna, czy, jeśli być może puzzle przedstawiają coś zupełnie odmiennego, może należy przebudować puzzle od podstaw.

Tak dzieje się również w przypadku nauki: dane, które stanowią wyzwanie dla dominującej struktury nagromadzają się, zaś ważne pytania badawcze pozostają bez odpowiedzi przy aktualnie trwającym programie badawczym. Nowa teoria sprawia, że nie tylko odpowiada poprzednio ustalonym wynikom, ale również sprzecznym danym, które sprawiały kłopot dominującemu paradygmatowi, i podczas gdy nowe podejście może nie odpowiadać na wszystkie pozostałe pytania, to zapewnia kierunek dla dalszych badań. Jakkolwiek, jak pokrótce przedstawimy, istnieje często znaczna opozycja by wprowadzić nowy paradygmat. Kariera i bogactwo często stawia wyżej powszechnie uznany paradygmat, i mimo że badacze może posiadają najlepsze intencje, słowa Maxa Planck’a równie często niosą prawdę: Nowa prawda naukowa nie odniesie sukcesu przez przekonanie jej oponentów i nie sprawi, że ujrzą światełko w tunelu, ale raczej dlatego, że jej oponenci ewentualnie umierają, a nowa generacja rośnie, oswajając się z nią.

Szyjne zapalenie rdzenia z rozszerzeniem żył zewnątrzoponowych: raport przypadku ze zwężonym wewnątrzczaszkowym przepływem leczonym pomostowaniem zatoki esowatej z żyłą szyjną wewnętrzną.

Barrow Quarterly - Volume 14, No. 3, 1998

Szyjne zapalenie rdzenia z rozszerzeniem żył zewnątrzoponowych: raport przypadku ze zwężonym wewnątrzczaszkowym przepływem leczonym pomostowaniem zatoki esowatej z żyłą szyjną wewnętrzną.

Arnold B. Vardiman, MD*
Curtis A. Dickman, MD
Robert F. Spetzler, MD
Joseph E. Heiserman, MD†
B. Gregory Thompson, MD‡

*Texas Neuroscience Institute, Department of Neurosurgery, San Antonio, Texas, Division of Neurological Surgery
† Division of Neuroradiology, Barrow Neurological Institute, St. Joseph's Hospital and Medical Center, Phoenix, Arizona
‡Department of Neurosurgery, University of Utah Medical Center, Salt Lake City, Utah

Abstrakt

36-letni mężczyzna z wodogłowiem z rozwiniętymi objawami progresywnego szyjnego zapalenia rdzenia (mielopatia) spowodowaną rozszerzeniem żył zewnątrzoponowych uciskający brzuszną powierzchnię górnej części szyjnej rdzenia kręgowego. Żyły były równolegle położone z żyłami szyjnymi wewnętrznymi, które były obustronnie niedrożne. Zator przepływu żylnego był leczony przez pomostowanie (bypass) zatoki esowatej z żyłą szyjną wewnętrzną. Obstrukcja odpowiadała za dwustronne wodogłowie i mielopatię. Patofizjologia i leczenie tego unikalnego problemu zostały omówione.

Słowa kluczowe: bypass, epidural veins, jugular tein, myelopathy, saphenous vein graft, sigmoid sinus.

  Leczenie objawowe ucisku rdzenia kręgowego spowodowanym rozszerzeniem żył zewnątrzoponowych było rzadko zgłaszane. Artykuł prezentuje pacjenta, którego rdzeń kręgowy został ściśnięty przez równolegle rozszerzone żyły zewnątrzoponowe. Rozszerzenie było spowodowane obustronnym zatorem żył szyjnych wewnętrznych.

Opis przypadku

36-letni, praworęczny mężczyzna przedstawiający długą historię wodogłowia, porażenia mózgowego i niestabilny niedowład lewej połowy. Również posiada 6-letnią historię skrytego, progresywnego niedowładu czterech kończyn. Był poddawany wielu zabiegom korekty zespolenia, ale nigdy nie został poddany zabiegowi umieszczenia ventriculoatrial shunt (zespolenie komór mózgowych z przedsionkiem serca przy pomocy plastikowej rurki, by zmniejszyć objętość płynu mózgowo-rdzeniowego przy leczeniu wodogłowia). Podczas tych 6 lat, jego stan pogorszył się z przemieszczania się przy pomocy kuli, przez chodzik, by w końcu znaleźć się na wózku. Jego funkcje motoryczne, szczególnie precyzyjne ruchy prawej ręki, pogarszało się stopniowo, zaostrzając lewy niedowład połowiczny.

Badanie

Badanie motoryczne ujawniło zwarty lewy niedowład połowiczny. Odwodzenie lewego ramienia było ograniczone i bolesne z powodu przykurczy. Był zdolny do prostych ruchów lewej ręki, ale jedynie przy dużym wysiłku. Siła jego lewej dolnej kończyny była 3/5. Prawa górna i dolna kończyna mogły przezwyciężyć opór (4/5), ale precyzyjne ruchy manualne prawej ręki były zmniejszone. Dwustronne czucie kłucia poniżej poziomu sutka było nieznacznie zmniejszone. Czucie pozycji stawów było zmniejszone po lewej stronie, zaś nienaruszone w prawej dolnej kończynie. Hiperrefeks (nadaktywność ruchowa, nadmierna ruchliwość) nieco większa po lewej stronie niż po prawej. Wykazywał obustronny objaw Hoffmana (dodatni - zgięcie kciuka w stawie międzypaliczkowym przy opukiwaniu opuszki 3 lub 4 palca dłoni), objaw Babińskiego i utrzymujący się klonus (ciąg mimowolnych skurczów włókien mięśniowych wywołanych przez nagłe rozciąganie mięśnia). Na prezentacji był przykuty do wózka inwalidzkiego. Funkcje jelit i pęcherza moczowego były zatrzymane. Miał lekką dyzartrię, jako skutek porażenia mózgowego; jakkolwiek, badane nerwy czaszkowe były w normie.

Obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI) wykazał nadtwardówkowy przerost o dużej intensywności sygnału brzusznego  szyjnej części rdzenia kręgowego. Przerost rozciągał się od dolnego połączenia potyliczno-szyjnego (w polskiej terminologii może to być połączenie czaszkowo-szyjne) do poziomu C4 (rys.1.). Brak ubytku przepływu był obecny. Postmielografia tomografii komputerowej potwierdziło obecność przerostu (Rys.2).

Pierwsza operacja.

Pacjent przeszedł operację  zmodyfikowaną metodą przednio-boczną-zagardłową, więc górna część szyjna kręgosłupa mogła być dostępna. Lewostronna metoda została wybrana by uniknąć cewnikowania przetoki w jego prawej szyi (bypass będzie tworzony po prawej stronie, zatem taki manewr ułatwi jej stworzenie – rys.5). Została wykonana przyśrodkowa korpektomia (usunięcie części kręgu) niższej połowy C2 i cały korpus C3.

Po wykonaniu wertebroktomii, napotkano obfite krwawienie ze splotu żylnego zewnątrzoponowego. Krwawienie było kontrolowane przy użyciu Gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, MI), jednakże późniejszy dostęp do przestrzeni zewnątrzoponowej było wykluczone przez szybką utratę krwi. Po osiągnięciu hemostazy (zespół czynności zapobiegających wypływowi krwi z naczyń), zebrano na autologiczny przeszczep kości grzebienia biodrowego i wmontowano w miejscu korpektomii.

Została umieszczona blokująca płytka Synthes łącząca C2-C4 i rana została zamknięta przez Jackson Pratt drain (Rys.3). Śródoperacyjne somatosensoryczne potencjały wywołane były stabilne. Śródoperacyjna fluoroskopia potwierdziła właściwe umiejscowienie przeszczepu i płytki. Analiza próbki biopsji wykazała niedostateczną obecność komórek do oceny tkanki włóknistej.

Przebieg pooperacyjny

Po wybudzeniu, jedynym neurologicznym deficytem wykazany przez pacjenta było, zgodnie z przewidywaniami, lewostronne porażenie nerwu podjęzykowego. Angiografia rezonansem magnetycznym ujawniła kompletną obustronną obstrukcję żył szyjnych wewnętrznych tylko ogonowo do opuszki (żylnej) szyjnej. Odpływ żylny został odtworzony przez zewnątrzoponowy splot żylny i potwierdzony przez konwencjonalną arteriografię (ryc.4). Szczegółowa wenografia żyły głównej górnej i zewnętrznego systemu szyjnego potwierdziły znalezioną patologię żylną w szyi i zidentyfikowało żyły biorcy do bypassu.

Druga operacja

Pacjent przeszedł pomostowanie (bypass) zatoki esowatej z żyłą szyjną wewnętrzną przy pomocy żyły odpiszczelowej przeszczepionej 8 dni po pierwszej operacji. Pacjent był ułożony w pozycji na wznak z głową obróconą na lewo i zabezpieczono pozycję przy użyciu stojaka na głowę Mayfield (Codman, Raynham, MA). Został przygotowany prawy podpotyliczny obszar i prawa strona szyi pacjenta, zaś jego prawe udo i noga zostały przygotowane do zebrania żyły odpiszczelowej.

Liniowe nacięcie zauszne zostało przedłużone wertykalnie (pionowo) do końcówki sutkowej. Umięśnienie podpotyliczne zostało odciągnięte od podpotylicy, aby odsłonić połączenie sutka skroniowego i kości potylicznych. Został zidentyfikowany Asterion; żyła wypustowa sutkowa rozciąga się w normalnym przebiegu, przez ten punkt. Po identyfikacji punktów orientacyjnych kości, została określona droga zatoki poprzecznej i esowatej i ich połączenia. Wiertarka Midas Rex^® (Midas Rex Pneumatic Tools, Inc., Fort Worth, TX) została użyta do szkieletowania zatok i obszaru, w ten sposób odsłaniając przednią i wsteczną część zatoki esowatej opony twardej.

Następnie zostało wykonane nacięcie hockey-stick wzdłuż przedniej granicy mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego łuku tylno-górnego blisko wyrostka sutkowego. Pierwotny plan użycia żyły szyjnej zewnętrznej jako odbiorcę przeszczepu został zarzucony, kiedy znaleziono jedynie małe zrośnięte naczynia. Przednio i przyśrodkowo względem mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego biegła solidna żyła szyjna wewnętrzna, która została odtworzona poniżej otworu szyjnego. Pętle naczyniowe były umieszczone w części proksymalnej i dystalnej żyły szyjnej wewnętrznej, aby wyizolować naczynie do bypass’u.

Przeszczep żyły odpiszczelowej powierzchownej został zebrany przy minimalnej manipulacji, i szwy 4-0 zostały umieszczone w poprzek wszystkich głównych żył odpływowych. Zebrana żyła została delikatnie umieszczona w roztworze heparynowo-papawerynowym i przepłukana w roztworze pod ciśnieniem 8 cm H2O by zidentyfikować potencjalne utajone przecieki. Skrupulatną hemostazę w ranie uzyskano przed jej zamknięciem.

Ciśnienie zatoki esowatej, jako mierzona przez bezpośrednie nakłucie igłą (27 G Needles i H2O manometria), wynosiło 22 cm H2O, zaś ciśnienie żyły szyjnej wewnętrznej wynosiło 4 cm H2O. Opona twarda została nacięta po obu stronach zatoki żylnej, tak więc połączenie zatoki esowatej i poprzecznej może być wyizolowana dzięki tymczasowym klipom. 6 mm nacięcia liniowego zostało wykonane nad połączeniem, zaś żyła udowa powierzchowna została zespolona (anastomoza) z połączeniem zatok, end-to-side, ze szwami 10-0 Prolene (Ethicon, Jhonson & Jhonson Professional, Inc., Somerville, NJ) pod bezpośrednim wglądem mikroskopowym. Użyto cewnik piersiowy i trokar do wykształcenia podskórnego kanału zausznego między czaszkową a szyjną ekspozycją. Zapewniono dużo miejsca by umożliwić „przepływ” przeszczepu przez ten tunel. Przeszczep żyły odpiszczelowej  powierzchownej został następnie dostarczony przez to miejsce z wielką ostrożnością by uniknąć zaplątania lub skręcenia przeszczepu. Po kanałowaniu przeszczepu, niezakłócony przepływ krwi żylnej został skontrolowany przed dalszym postępowaniem.

Żyła szyjna wewnętrzna została wyizolowana, zaś tymczasowe klipy zostały zastosowane proksymalnie i dystalnie względem obszaru anastomozy. Przeszczep żyły zespolił żyłę szyjną wewnętrzną, end-to-side, używając szwów 10-0 Prolene (Rys. 5). Drożność przeszczepu wykazano przy wewnątrzoperacyjnej ultrasonografii Dopplerowskiej. Pacjentowi podawano dożylnie heparynę (7500 U) po wykonaniu tunelowania zausznego. Rana została zamknięta po uzyskaniu hemostazy by uniknąć ucisku przeszczepu.

Przebieg pooperacyjny

Pacjent był utrzymywany na Heparynie (1000 U/h) przez 4 dni po zabiegu, a następnie na aspirynie. Dysfagia znikła w ciągu 3 tygodni, i nie rozwinęły się żadne nowe pooperacyjne ubytki. Pooperacyjny angiogram wykazał możliwości przeszczepionego bypassu. Trzy miesiące po operacji, kondycja neurologiczna pacjenta poprawiła się, ale nie był on przyjmowany ambulatoryjnie.

Dyskusja

Dotychczas jeden przypadek objawowego ucisku rdzenia kręgowego od rozszerzenia żył zewnątrzoponowych został udokumentowany. Pacjent ten przedstawiony został z postępującą szyjną mielopatią powodowaną przez roztrzeniową zakrzepicę zewnątrzoponowego splotu żylnego grzbietowo do połączenia szyjno-piersiowego. Zewnątrzoponowy splot żylny został sukcesywnie wycięty przez szyjną laminectomię, a kondycja neurologiczna pacjenta poprawiła się. Skądinąd, tylko niektóre raporty udokumentowały objawowy ucisk korzeni nerwu lędźwiowego przez żylaki żył zewnątrzoponowych [1,6,13,14,19,20] który wykazuje zapadalność między 1,5% a 1,3%. Kiedy, jakkolwiek, zewnątrzoponowy ucisk jest uważany jako czynnik sprzyjający wraz z przepukliną jądra miażdżystego, zapadalność ucisku może być wyższa [6,19].

Na obrazowaniu MR T1-ważonej, normalny zewnątrzoponowy splot żylny czasami pojawia się jako cienka warstwa wzmocnienia kontrastowego wzdłuż strony brzusznej górnego szyjnego kanału kręgowego i wewnątrz otworu nerwowego [4]. Gruba skórka niespecyficznego wzmocnienia na obrazach MR naszych pacjentów postawił problem zróżnicowanej diagnostyki obrazowania zewnątrzoponowej masy. Oprócz zmian naczyniowych, uwzględniano rzadki naczyniak zewnątrzoponowy szyjny [5], nowotwór [16] i etiologia na gruncie infekcyjnym [15] musiała być rozważona. Rozszerzenie żylaków splotu zewnątrzoponowego jest inną możliwością. Obrazy MR T1-ważone pokazały obszary o mieszanej intensywności sygnału, jak również niewielkie wzmocnienia na brzusznej stronie masy zewnątrzoponowej na obrazach T2-ważonych. Te odkrycia, jakkolwiek, nie są patognomiczne dla tych zmian.

Zarówno wrodzone i nabyte czynniki zostały włączone w rozwój żylakowości zewnątrzoponowej [6,8,19]. U naszego pacjenta, jakkolwiek, zasadniczy mechanizm rozwoju rozrosłego brzusznego zewnątrzoponowego splotu żylnego z konsekwentnym uciskiem rdzenia kręgowego, wydaje się być unikalny. Angiografia czterech naczyń mózgowych i łuku aorty oraz obszerna wenografia wykonana po pierwszej operacji, dokumentuje kompletne zamknięcie w obu żyłach szyjnych wewnętrznych jedynie ogonowo do otworu szyjnego. Na cyfrowej angiografii subtrakcyjnej, znaczny powrót krwi żylnej przez zewnątrzoponowy splot żylny był również widoczny. Zewnątrzoponowy splot żylny umożliwia powrót krwi żył obocznych przy obecności obustronnej okluzji żyły szyjnej wewnętrznej.

Właściwa patofizjologia mielopatii naszego pacjenta nie jest całkowicie jasna. Jest atrakcyjne do przypuszczania, że obustronna okluzja żyły szyjnej wewnętrznej spowoduje, że krew będzie stopniowo przetaczana przez zewnątrzoponowy splot żylny. Jakkolwiek, hipertensja żylna, bezpośredni ucisk na rdzeń kręgowy, albo razem mogą powodować mielopatię. Dotychczas, doświadczeni angiografowie odczytywali refluks środka kontrastowego do wewnątrzoponowego splotu żylnego podczas zewnątrzoponowej wenografii [9]. Przekazywanie podwyższonego ciśnienia żylnego może zatem być częściowo odpowiedzialne za ciągłe uszkadzanie rdzenia kręgowego, tak jak w przypadku z malformacją tętniczo-żylną opony twardej rdzenia.

Po wstępnej próbie nad chirurgicznym leczeniem, bezpośredni chirurgiczny atak był nie do przyjęcia w tym przypadku. Ponadto, przerwany zewnątrzoponowy splot żylny mógłby zniszczyć główną drogę dla ujścia wewnątrzczaszkowej krwi żylnej. Inne opcje terapeutyczne wypróbowano by uchwycić patologię bezpośrednio przez dostarczenie alternatywy, niskooporowego obiegu dla powrotu wewnątrzczaszkowej krwi żylnej – pomysł nie bezprecedensowy [2,10,11]. Przywołane opcje dla rekonstrukcji żyły szyjnej wewnętrznej uwzględniające użycie przeszczepu autogenicznego żyły odpiszczelowej, nazwano „spiralnym przeszczepem żyły odpiszczelowej”, i użyto syntetycznych materiałów przeszczepowych (e.g., politetrafluoroetylen) z lub bez darniowania śródbłonkowego.

Ustalona zmienność ciśnienia i przepływu antycypowała w ramach takiego przeszczepu. Wybraliśmy postępowanie z prostym przeszczepem autologicznym żyły odpiszczelowej używając technikę end-to-side (z końca na bok?) zarówno na stronie proksymalnej i dystalnej anastomozy. Słabość takiej konstrukcji jest dobrze znana, zaś literatura na temat głowy i szyi sugeruje, że zróżnicowane ciśnienie jest odpowiednie do utrzymania drożności przeszczepu [2]. Oczywiście kolejne serie ultrasonografii Dopplerowskiej i angiografii jest wskazane dla tego pacjenta, który kontynuuje pobieranie aspiryny jako pacjent ambulatoryjny.

Podsumowanie

Zaprezentowaliśmy pacjenta z postępującą mielopatią szyjną jako konsekwencja rozszerzenia kanałów żył zewnątrzoponowych przy połączeniu czaszkowo-szyjnym. Obstrukcja normalnych dróg odpływu żylnego przez obustronną okluzję żył szyjnych bezpośrednio wpływał na powrót żylny w splocie żył zewnątrzoponowych. Jedynie dzięki wstępnemu chirurgicznemu podejściu otrzymaliśmy diagnozę, która nie była widoczna na zdjęciach przedoperacyjnych MR pacjenta i badaniach CT (computer tomograf). Angiografia naznaczyła anatomię naczyniową i pozwolił na leczenie przez utworzenie alternatywnego, niskooporowego obiegu dla ujścia żylnego.

Ryciny

Rycina 1. T1-ważona, gadolinowo-wzmocnione obrazowanie rezonansu magnetycznego.

Rycina 3. Boczna radiografia szyjnej części kręgosłupa demonstruje umiejscowioną płytkę Synthes (Synthes Spine, Paoli, PA).

Rycina 4. Boczny angiogram wykazuje obustronne zwężenie żyły szyjnej wewnętrznej prawie ogonowo do opuszki żyły szyjnej wewnętrznej (jugular bulb). Należy zauważyć powrót żylny poprzez widoczny brzuszny zewnątrzoponowy splot żylny rdzenia kręgowego. 

Rycina 5. Zatoka esowata i poprzeczna wobec żyły szyjnej wewnętrznej przy wprowadzonym przeszczepie odpiszczelowym.

Referencje

1. Bücheler E, Frommhold H: Angiographic examinations of spinal vascular abnormalities [German]. Fortschr Geb Roentgenstr Nuklearmed 117:262-269, 1972

2. Comerota AJ, Harwick RD, White JV: Jugular venous reconstruction: A technique to minimize morbidity of bilateral radical neck dissection. J Vasc Surg 3(2):322-329, 1986

3. Dickman CA, Zabramski JM, Sonntag VKH, et al: Myelopathy due to epidural varicose veins of the cervicothoracic junction. Case report. J Neurosurg 69:940-941, 1988

4. Flannigan BD, Lufkin RB, McGlade C, et al: MR imaging of the cervical spine: Neurovascular anatomy. AJR 148:785-790, 1987

5. Golwyn DH, Cardenas CA, Murtagh FR, et al: MRI of a cervical extradural cavernous hemangioma. Neuroradiology 34:68-69, 1992

6. Gümbel U, Pia HW, Vogelsang H: Lumbosacral vascular anomalies as the cause of ischialgia [German]. Acta Neurochir (Wien) 20:131-151, 1969

7. Herring MB: Endothelial cell seeding (review). J Vasc Surg 13(5):731-732, 1991

8. Ivanovici F: Urine retention: An isolated sign in some spinal cord disorders. J Urol 104:284-286, 1970

9. Lasjaunias P, Berenstein A: Surgical Neuroangiography 3. Functional Vascular Anatomy of Brain, Spinal Cord and Spine. Berlin: Springer-Verlag: 1990

10. Leafstedt SW, Rubenstein RB, Pallanch JF, et al: Spiral saphenous vein graft for replacement of internal jugular vein: A series of case reports. Angiology 36(11):827-831, 1985

11. McGovern PJ, Jr., Swan KG: Management of bilateral internal jugular venous injuries. Injury 16(4):259-260, 1985

12. Oldfield EH: Spinal arteriovenous malformations, in Wilkins RH, Rengechary SS (eds): Neurosurgery Update II. New York: McGraw-Hill, 1991, pp 186-196

13. Oliver RJ, Greenwood RC, Smith D, et al: Spinal varicosities complicated by pregnancy. Case report. Am J Obstet Gynecol 94:258-260, 1966

14. Rosenfeld M: Sciatica caused by epidural venous anomalies. A case of L5-S1 sciatica 9 years after operation [French]. Rev Rhum Mal Osteoartic 39:47-49, 1972

15. Sandhu FS, Dillon WP: Spinal epidural abscess: Evaluation with contrast-enhanced MR imaging. AJNR 12(6):1087-1093, 1991

16. Sze G, Krol G, Zimmerman RD, et al: Malignant extradural spinal tumors: MR imaging with Gd-DTPA. Radiology 167:217-223, 1988

17. Welch M, Durrans D, Carr HM, et al: Endothelial cell seeding: A review (review). Ann Vasc Surg 6(5):473-484, 1992

18. Williams SK, Carter T, Park PK, et al: Formation of a multilayer cellular lining on a polyurethane vascular graft following endothelial cell sodding. J Biomed Mater Res 26(1):103-117, 1992

19. Zarski S, Styczynski T: Varicosity of the lower part of the vertebral canal [Polish]. Neurol Neurochir Pol 12:67-72, 1978

20. Zimmerman GA, Weingarten K, Lavyne MH: Symptomatic lumbar epidural varices. Report of two cases. J Neurosurg 80:914-918, 1994

Źródło: http://www.thebarrow.org/Education_And_Resources/Barrow_Quarterly/204853

Uwięzienie żyły szyjnej wewnętrznej przez mięsień gnykowo-łopatkowy. Ciągle niejasny mechanizm patogenetyczny

Parę słów wyjaśnienia:

1. Kwestie podkreślone są wyłącznie moimi komentarzami lub uzupełnieniami w tłumaczeniu.

2. Dla pełniejszego zrozumienia polecam poczytać o trybach obrazowania Dopplera na stronie: http://www.criticalusg.pl/pl/podstawy-fizyczne/tryby-obrazowania

Uwięzienie żyły szyjnej wewnętrznej przez mięsień gnykowo-łopatkowy. Ciągle niejasny mechanizm patogenetyczny.

Sergio Gianesini, Erica Menegatti, Francesco Mascoli, Fabrizio Salvi, Stefano Bastianello and Paolo Zamboni.

Abstrakt

Cele:  Ocena roli wariantów anatomicznych mięśnia gnykowo-łopatkowego (OM) jako prawdopodobnie odwracalna przyczyna zewnętrznego ściśnięcia żyły szyjnej wewnętrznej (IJV).

Metoda: Opiszemy pacjenta z przewlekłą mózgowo-rdzeniową niewydolność żylną, który prezentuje uwięzienie żyły szyjnej wewnętrznej przez mięsień gnykowo-łopatkowy, potwierdzone zarazem przez angiografię MRI i badanie ultrasonograficzne. Zostało wykonane chirurgiczne przecięcie mięśnia gnykowo-łopatkowego razem z poprawką angioplastyczną.

Wyniki:  Zabieg chirurgiczny doprowadził do obustronnego przywrócenia przepływu przez żyły szyjne wewnętrzne (IJV) i neurologicznej poprawy.

Wnioski: Ucisk mięśnia gnykowo-łopatkowego na żyłę szyjną wewnętrzną wydaje się być prawdopodobną przyczyną zatoru (obstrukcji) żylnego, jednakże kilka anatomicznych i patofizjologicznych kwestii potrzebuje dalszych badań. Taki obraz może spowodować nieskuteczność balonowej angioplastyki żylnej i niezbędne jest przedoperacyjne przygotowanie.

Słowa-klucze: Mięsień gnykowo-łopatkowy (OM), uwięzienie szyjne, przewlekła mózgowo-rdzeniowa niewydolność żylna.

Tło

Przewlekła mózgowo-rdzeniowa niewydolność żylna (CCSVI) jest głównie powiązana z defektem w świetle naczynia (intraluminal). Terapeutyczne podejście bazuje na przezskórnej angioplastyce (PTA) [2].

Pomimo tego, powtarzalność PTA przedstawia wysoki wskaźnik z niewyjaśnionych przyczyn [1,2].

Zewnętrzne ściśnięcie żyły szyjnej wewnętrznej (IJV) przez nieprawidłowe elementy mięśniowe były wcześniej zgłaszane [3].

Przedstawiamy przypadek uwięzienia IJV przez OM u chorych na stwardnienie rozsiane (MS), którzy przeszli angiografię MRI by znaleźć zgodność z wynikami echo-color-Doppler (ECD).

Raport przypadku

41-letnia kobieta, zdiagnozowana z rzutująco-remitującym MS, przeszła ECD,  flebografię 3 lata temu.

Wstępna ocena niesprawności wynosiła 3 w skali EDSS.

Badanie wykryło CCSVI związane ze zwężeniem lewej IJV, powiązane z wykrywalnym na ECD blokadą odpływu i powiązany z widocznym na M-mode nieruchliwą aparaturą zastawki.

Przeprowadzono PTA prowadzący do skutecznego poszerzenia IJV przy sześciomiesięcznej obserwacji. W tym samym czasie EDSS spadło do 2, zaś pacjent zgłaszał kliniczną poprawę, zgłaszanej we wstępnym badaniu, parestezji (czucie opaczne) i zmęczenia.

Po roku obserwacji EDSS powrócił do 3, zaś pacjent zgłaszał powrót zmęczenia w niektórych miesiącach.

Dalsze badania ujawniły CCSVI związane z lewą IJV tandemową (kilkuczynnikową) obstrukcją. Na poziomie środkowym części szyjnej kręgosłupa B-mode wykazał obstrukcję IJV odzwierciedloną przez obrazowanie MRV (magnetic resonance venography ), oba wykazane wskazówką „pencil sign” (rysunek 1). Ocena ECD wyróżnia dynamikę blokady przepływu lewej IJV przez kompresję (ucisk) zewnątrzpochodną, wciąż uwalniana podczas ziewania ( ogólnie: otwierania szczęki, której towarzyszy skurcz OM i poszerzenie żył) pacjenta (rysunek 2).

Na poziomie ogonowym (opuszkowym, dystalnym, czyli dolnym IJV) wykazano wykrywalną przez ECD, blokadę odpływu (rysunek 1). Nieprawidłowości przepływu było związane z  widocznym na M-mode nieruchliwym listkiem zastawki (rysunek 2).

Wobec dalszych bezcelowych PTA (przezskórna angioplastyka), usytuowano chirurgiczny dostęp. Makroskopowe dowody o zewnątrzpochodnym zwężeniu, spowodowanego przez zwłókniałe i krótkie ścięgno pośrednie OM, doprowadziło do chirurgicznego usunięcia dwóch brzuśców mięśniowych.

Dodatkowo, endoflebektomia (flebektomia polega na wycięciu żylaków, tutaj może chodzić o wycięciu nieprawidłowości wewnątrz żylnej) końca IJV pozwoliła na usunięcie zwłóknieniowej przegrody (być może chodzi o zastawkę, której nieprawidłowość wynika ze zwłóknienia – rysunek 2). Zabieg zakończył się przez angioplastyczne załatanie autologiczne wielką żyłą odpiszczelową.

Pacjent dobrze zniósł zabieg i nie były zgłaszane ani większe ani mniejsze komplikacje.

Po upływie dwóch lat obserwacji po zabiegu chirurgicznym, badanie ECD wykazało stały i jednokierunkowy fizjologiczny przepływ IJV, który przemienił się z przedoperacyjnym brakiem do pooperacyjnego 300 ml/min (rysunek 1).

Neurolog ocenił wartość EDSS na 1 i nie były zgłaszane jakiekolwiek nawroty MS. Pacjent samodzielnie zgłosił brak parestezji i przewlekłego zmęczenia.

Dyskusja

Prawdopodobna patogenetyczna rola ucisku mięśniowego w determinowaniu klinicznie znaczącej obstrukcji IJV jest kwestią ciągle kontrowersyjną i otwartą w literaturze [3].

ECD pozwala zweryfikować, czy zamknięcie szczęki zwiększa zewnętrzny ścisk (kompresje). W tym samym czasie ECD wykazuje, jak długotrwałe otwarcie ust może przywrócić drożność światła naczynia, sugerując ewentualność przeprowadzenia otwartego zabiegu, aby  ponownie ustanowić odpływ żylny mózgu [4].

Później, obserwacje zostały potwierdzone przez Simkę [5].

Zarazem w naszym przedstawionym przypadku, jak i  Simki, skurcz OM (ziewanie i otwarcie ust, odpowiednio), który oznaczał ściśnięcie IJV, prowadził do nieoczekiwanego poszerzenia żyły (dla ścisłości mogliby podać w jakiej pozycji ciała znajdował się pacjent podczas badania). W dodatku, u naszego pacjenta udokumentowaliśmy aktywację krążenia obocznego, jeszcze nie zaobserwowanego w przypadku Simki [5].

Różni się od poprzedniego raportu, potwierdzeniem odkryć ultrasonografii przez MRV (rysunek 1).

Na pewno raporty uwydatniają znaczenie dokładności oceny ECD (echo-color-Doppler) przed kontynuowaniem potencjalnie bezcelowego PTA.

Analiza hemodynamiki po chirurgicznym przecięciu mięśniowym otwiera nowe pytania:

1. W przypadku anatomicznych różnic (hipotrofia i/lub skrócenie ścięgna pośredniego), czy skurcz OM powoduje efekt ślizgowy samego mięśnia nad IJV, uwalniając naczynie od jego uciskania?
2. Czy dynamiczny charakter niedrożności jest prawdopodobnym wyjaśnieniem braku krążenia obocznego?
3. Co stanowi echograficzne punkty orientacyjne mięśnia gnykowo-łopatkowego?
4. Czy powinniśmy zdefiniować nowe ruchy sonograficzne w czasie rzeczywistym by wykrywać przeszkody dynamicznego przepływu?
5. Czy powinniśmy uwzględnić w protokole diagnostycznym CCSVI również MRV dla specyficznych przypadków?
6. Jaki jest hemodynamiczny wpływ wewnątrznaczyniowych wad w wymuszeniu wystąpienia ewentualnego ścisku zewnątrzpochodnego?

Fundusze

Badania nie otrzymały żadnych specyficznych grantów od jakiejkolwiek publicznej instytucji funduszowej, komercyjnej czy sektoru non-profit.

Konflikt interesu

Autorzy zadeklarowali, że nie istnieje konflikt interesu.

Rysunki

Rysunek 1. (A) Przedoperacyjne „tip pencil sign” w badaniu MRV wykazuje zewnątrzpochodną obstrukcję  IJV w środkowej części szyi. (B) Duplex wykazuje bądź „tip pencil sign” w B-mode, bądź nieobecność przepływu w PW Doppler (Pulsed-wave Doppler – tyrb impulsowy Dopplera, pozwala ocenić prędkość przepływu, indeks pulsacji, indeks oporności i inne parametry przepływu). (C) Pooperacyjna naprawa IJV wykazana przez MRV rok później. (D) Triplex wykazuje przywrócenie przepływu w IJV po roku czasu. Doppler ocenił przepływ na 300 ml/min.

Rysunek 2. Tandemowa (kilkuczynnikowa) obstrukcja w IJV spowodowana uciskiem mięśniowym w przyśrodkowej części szyi plus nieprawidłową aparaturą zastawki na poziomie przyłączeniowym (z żyłą ramienno-głowową). (A) Mięsień gnykowo-łopatkowy (OM) ściska żyłę szyjną wewnętrzną (IJV) podczas zamkniętych ust pacjenta i (B) rozszerzenie IJV podczas ziewania ( szeroko otwarte usta). (C) Wysokiej rozdzielczości obrazowanie B-mode z „hyper-echogenic leaflet” na poziomie przyłączeniowej (opuszkowej) zastawki IJV. (D) M-mode wykazuje, że niższy listek zastawki IJV nie jest ruchliwy, gdzie wyższy listek jest zmienny. Światło naczynia nigdy się nie otworzyło dla przepływu.   

Referencje

1. Lee BB, Bergan J, Gloviczki P, et al. Diagnosis and treatment of venous malformations. Consensus document of the international union of phlebology 2009. Int Angiol 2009; 28: 434–451.

2. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. A prospective open-label study of endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency. J Vasc Surg 2009; 50: 1348–1358.

3. Rajalakshmi R, Anu R, Soubhagya N, et al. A study of anatomical variability of the omohyoid muscle and its clinical relevance. Clinics 2008; 63: 521–524.

4. Neurovascular perspectives. Issue 2. Spring 2012. 18 Februray 2012, Orlando, FL, USA. See http:// www.isnvd.org/files/ISNVD_Newsletter.pdf (last checked 25 April 2013).

5. Simka M, Majewski E, Fortuna M, et al. Internal Jugular vein entrapment in a multiple sclerosis patient. Case Rep Surg Volume 2012 (2012), Article ID 293568, doi:10.1155/ 2012/293568.

Źródło: http://phl.sagepub.com/content/early/2013/05/16/0268355513489549.abstract

Dowody - niedokrwienie jako czynniki rozwoju zmian w stwardnieniu rozsianym

The Evidence for Hypoperfusion as a Factor in Multiple Sclerosis Lesion Development

Bernhard H. J. Juurlink^1,2

¹Department of Anatomy & Cell Biology, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, S7N 5E5, Canada
²College of Medicine, Alfaisal University, Riyadh 11533, Saudi Arabia

Received 7 November 2012; Revised 8 February 2013; Accepted 19 March 2013

Academic Editor: Bianca Weinstock-Guttman

Copyright © 2013 Bernhard H. J. Juurlink. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstrakt

.

Dowody, że hipoksja jest czynnikiem strąceniowym w powstawaniu wczesnych zmian w MS uwzględniając zwiększenie poziomu białek HIF1α (hypoxia-inducible factor-1α); obecność białka D-110 hypoxia-inducible; zwiększenie ekspresji genów indukujących hipoksję w miejscach objętych zmianą, jak również w przyległej normalnie występującej istocie białej (NAWM); utrata glikoproteiny mieliny w mielinie wczesnych zmian MS; 50% redukcja przepływu krwi przez NAWM z obszarów o najniższym przepływie krwi posiadają najwyższe ryzyko rozwoju zmian. Dlaczego podobne do MS zmiany w niektórych przypadkach rozwijają się w następstwie obrażeń niedotlenienia, zaś w innych nie jest możliwa zależność od obecności czynników immunologicznych predysponujących, które są regulowane genetycznie. Hipoperfuzja może być odpowiedzialna za spadek zaopatrzenia tętniczego, ograniczenia żylnego powrotu, bądź kombinacją obu. Istnieją trwające bądź planowane badania kliniczne sprawdzające leczenie przewlekłej mózgowo-rdzeniowej niewydolności żylnej (CCSVI) przez angioplastykę. Sądzę, że ważne jest, że badania kliniczne skierowane na problem naczyniowy w MS powinny zbadać jak interwencja naczyniowa wpływa na perfuzję w istotcie białej i określić czy stopień poprawy perfuzji i utrzymanie tej poprawy jest związane z poprawą funkcjonowania i trwałością tej poprawy. Uwaga powinna być również zwrócona na ewentualność problemów z tętnicami odgrywające rolę w hipoperfuzji u niektórych chorych na MS.

1.                  Wprowadzenie

Stwardnienie rozsiane (MS) jest złożoną chorobą, w której zarazem czynniki środowiskowe i genetyczne mają udział w rozwoju choroby. Większość aktualnych podejść terapeutycznych w leczeniu MS opiera się na założeniu, że pierwotnym zaburzeniem jest regulacja odporności. To, jakkolwiek, nie bierze pod uwagę, że pierwszą rozpoznawalną cechą w MS jest przerwanie bariery krew-mózg (BBB) oraz  to, że także może wystąpić w siatkówce, w miejscach niezawierających mielinę. Znaczne dowody zebrane przez ostatnich kilka dekad sugerują, że agresja układu immunologicznego na mielinę może być wtórna do uszkodzeń oligodendrocytów i jego związku z mieliną. Pytaniem jest jaka przyczyna uszkadza oligodendrocyty? Ten artykuł przegląda dowody sugerujące, że  niedokrwienie (ischemia) może być czynnikiem przyczynowym w uszkodzeniu oligodendrocytów i mieliny, poprzez bezpośrednią agresję immunologiczną skierowaną w te struktury u osób o określonym genotypie. To może wyjaśnić możliwość powiązania między przewlekłą mózgowo-rdzeniową niewydolnością żylną (CCSVI) a MS. Znaczącą kontrowersję wzbudza kwestia czy CCSVI jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia MS; niemniej jednak, ze względu na zapotrzebowanie pacjentów, istnieje wiele badań klinicznych, trwających lub planowanych z udziałem żylnej angioplastyki, jako metody leczenia MS. Jeśli niedotlenienie (hipoksja) gra rolę w wspieraniu rozwoju zmian w MS, wówczas uwagę należy zwrócić na przepływ (perfuzję) w istocie białej jako efekt leczenia, a także czy poprawa w perfuzji jest skorelowane z poprawą w funkcjonowaniu.

2.                  Modele zmian w stwardnieniu rozsianym.

Lucchinetti i współpracownicy sklasyfikowali zmiany w MS w czterech odmiennych modelach. Model I i II pokazuje typowe okołonaczyniowe zmiany demielinizacyjne z aktywowanymi makrofagami i zaangażowanymi limfocytami. Model III charakteryzuje dalszą dystrofię (zanik) oligodendrocytów z utratą glikoproteiny mieliny (MAG) oraz apoptozą (śmierć komórek) oligodendrocytów, a także demielinizacja nie jest skupiona na naczyniach krwionośnych objętych stanem zapalnym. Model IV przedstawia zmiany wyłącznie w pierwotnie progresywnym stwardnieniu rozsianym (ppMS), a zmiany przypominają zawarte w modelu I i II. Autorzy sugerują, że modele mogą reprezentować cztery odmienne subgrupy MS albo odmienne fazy choroby. Druga interpretacja jest prawdopodobnie właściwa. Barnett i Prineas przeprowadzili serię badań we wczesnych zmianach MS i wywnioskowali, że model III charakteryzuje wczesne zmiany, gdzie widać pierwotną utratę mieliny przy niewielkim bądź nieobecnym nacieku komórek T i B, natomiast w późniejszych zmianach zauważa się czynną demielinizację, aktywowane makrofagi oraz liczne komórki odpornościowe. Badania Breij et al. stwierdza, że model II charakteryzuje czynne zmiany demielinizacyjne. Pozostała dyskusja jest oparta na interpretacji modelu III MS charakteryzujący wczesne zmiany.

3.                  Dowody na niedotlenienie we wczesnych zmianach stwardnienia rozsianego.  

Przejawem uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest utrata glikoproteiny mieliny (MAG) z środkowej otoczki mielinowej we wczesnych zmianach i przyległej pozornie normalnie występującej istoty białej (normal appearing white matter – NAWM) u chorych na MS [12]. Ubytek MAG widoczny po uszkodzeniach wynikających z niedokrwienia jak udar [12], sugeruje że niedokrwienie jest czynnikiem przyczynowym degeneracji MAG. Strata MAG we wczesnych zmianach MS i okolicznej istoty białej, jak również następujący po udarze, jest równoczesny z obecnością jądrowego czynnika indukcji hipoksji (hypoxia-inducible factor-1α  [HIF1α]) [12]. Poziom białka HIF1α wzrasta wraz ze spadkiem prężności tlenu [13], stąd sugestia, że ubytek MAG może być bezpośrednio związana z niedotlenieniem. HIF1α rozpoznawane przez monoklonalne przeciwciało D-110 jest również widoczny w modelu III, a także przyległej NAWM [14,15]. Przy wzroście białka HIF1α, wzrasta obecność HIF1β, który przemieszcza się do jądra, gdzie heterodimer wiąże się z elementami promotora indukowanej hipoksji wspierających ekspresję genów indukowanej hipoksji, takich jak czynnik komórek śródbłonka naczyniowego[16]. Zwiększony poziom transkrypcji dla wzbudzonych genów HIF1, takich jak transporter-3 glukozy (GLUT-3), jak również czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz jego receptor-1 są widoczne w NAWM sąsiadujących ze zmianami MS. Również zgodny z hipoksją jest wzrost gęstości krwi i wzrost proliferacji komórek śródbłonka widoczne w NAWM chorych na MS [18].

Zmiany redoks związane z hipoksją mogą powodować  stres siateczki wewnątrzplazmatycznej (ER) [19]. Białka stresu ER takie jak homologiczne białko C/EPB i białko regulujące glukozę ([glucose-regulated protein-78] znane jako BiP) są zauważane w pierwotnych zmianach demielinizacyjnych jak również w okolicznej niezmienionej istocie białej [15,20]. Wreszcie, hipoksja również zwiększa przepuszczalność, prawdopodobnie w odpowiedzi na VEGF, i powodując ekspresję genów prozapalnych śródbłonka [22], prawdopodobnie poprzez aktywację jądrowego czynnika kappa B (NFкB), w ten sposób wzmacniając ekspresję genów prozapalnych [16]. To sugeruje możliwość, że hipoksja może być odpowiedzią na zmiany w BBB widziane w MS. Ekspresja białek stresu ER (siateczki wewnątrzplazmatycznej) i zmiany w BBB (bariera krew-mózg) nie są konieczne do indukcji hipoksji, ale są w pełni zgodne z wystąpieniem hipoksji. Ponadto, badania na szczurach wykazały, że redukcja w przepływie krwi do półkul mózgowia o 50% doprowadziło w istocie białej do oszczędzenia aksonów. Oligodendrocyty są znane ze szczególnej wrażliwości na efekty niedokrwienia [24,25]. Niedawne badania na myszach wykazały, że nawet delikatna przewlekła hipoperfuzja (redukcja przepływu krwi o 15%-25%) doprowadza do zakłócenia integralności aksonu z mieliną z nieprawidłowym rozmieszczeniem MAG, jak również nadmiernej aktywności genów prozapalnych [26].

Główne szkodliwe efekty hipoksji występują ze względu na niezdolność do syntezy wystarczającej ilości ATP (nośniki energii komórkowej) warunkujące funkcjonowanie komórki. Stys i Trapp [27,28] zaproponowali, że hipoksja z podobnymi uszkodzeniami w zmianach MS jest właściwa dla stanu „wirtualnej” hipoksji. „Wirtualną” hipoksją jest deficyt energii wynikający ze zwiększenia wymaganej energii sprzężonej z osłabieniem zdolności mitochondriów do syntezy ATP. Tak więc, można mieć „wirtualną” hipoksję przy obecności tlenu. Jednakże, stan „wirtualnej” hipoksji może przyczynić się do uszkodzenia, szczególnie aksonów, w zmianach MS, zaś nie może odpowiadać za zwiększenie poziomu białka HIF1α i skojarzony wzrost ekspresji genów indukujących HIF1. HIF1α jest ciągle syntetyzowany i przy normalnej prężności tlenu dwie resztki proliny wewnątrz domeny rozpadającej się w zależności od tlenu są hydrolizowane przez hydrolazę prolinową. Zhydrolizowane resztki proliny oddziałują z supresorem nowotworu Hippel-Lindau umożliwiając poliubikwitynację i późniejszą jego (HIF1α ) degradację przez kompleks proteasomów (26S). Jak poziom tlenu staje się niższy, hydrolaza resztek proliny staje się mniej aktywna i wzrasta okres półtrwania HIF1α umożliwiając jego heterodimeryzację z HIF1β, tak więc pozwala na translokację heterodimeru do jądra, gdzie wiąże się z elementami indukcji hipoksji. A zatem, „wirtualna” hipoksja nie może odpowiadać za zwiększenie poziomu białka HIF1α widzianego w i naokoło zmian w MS, ani przeciwciała D-110.

Wszystkie dotychczasowe dowody, mimo bycia pośrednimi, jest zgodna z hipotezą, że hipoksja, a nie tylko „wirtualna” hipoksja, grają przyczynową rolę we wczesnych zmianach stwardnienia rozsianego. Czy istnieje bezpośredni dowód? Wiele badań, z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego, dowiodło obniżenie o 50% lub więcej, przepływu krwi przez NAWM u chorych na MS [29-34]. Dodatkowo, prawdopodobieństwo rozwoju zmian typowych dla MS jest większy w NAWM z najniższym wskaźnikiem perfuzji [34]. Można twierdzić, że w stwardnieniu rozsianym, obszerne obszary istoty białej mogą nie funkcjonować normalnie, w ten sposób odpowiadając za redukcję przepływu krwi. Istotnie, przegląd naczyniowego aspektu MS przez De Keyser i współpracowników [35] oraz D’haeseleer i współpracowników [36] przedstawiają dowody na dysfunkcję astrocytów, które mogą odpowiadać za redukcję przepływu krwi, a zatem odpowiadać za hipoperfuzję. Astrocyty grają ważną rolę w regulacji przepływu krwi mózgowej [37], i to jest możliwe, że dysfunkcja astrocytów może powodować hipoperfuzję wystarczająco dotkliwą by spowodować hipoksję. Saindane i współpracownicy w badaniach MRI chorych na rzutowo-remisyjną postać stwardnienia rozsianego (rrMS) i grupy kontrolnej wywnioskowali, w oparciu o korelację między spadkiem perfuzji w istocie białej a spadkiem średniej dyfuzji bez zmian we frakcyjnej anizotropii (wskazujący na brak zmian strukturalnych), że redukcja przepływu krwi w NAWM jest pierwotnym zjawiskiem i nie zależy od spadku metabolizmu tkanki [38]. To jest możliwe, jakkolwiek, że osłabienie funkcji astrocytów w regulacji przepływu krwi niekoniecznie potrzebuje obecności zmian strukturalnych, które mogą być zauważone przy użyciu MRI.

4.                  Możliwe mechanizmy zaangażowane w zapoczątkowanie rozwoju zmian w MS.

Teraz posiadamy dostateczne dowody, że hipoksja i hipoperfuzja są związane z wczesnymi zmianami i NAWM u chorych na MS. Głównym pytaniem jest czy to jest część konsekwencji rozwoju zmian w MS czy raczej czynnikiem przyczynowym dla rozwoju tych zmian. Jedno można sobie wyobrazić, że rozwój zmian poprzedzone jest przez osłabienie przepływu krwi przez istotę białą. Osłabienie (perfuzji) może być odpowiedzialne za ograniczenie powrotu żylnego, zmniejszenie zaopatrzenia tętniczego, czy też kombinacją obu czynników. Gdy przepływ jest znacząco ograniczony, powoduje to: (1) wzrost poziomu HIF1α i aktywację ekspresji NFкB prowadzący do ekspresji genów indukujących hipoksję i prozapalnych w komórkach śródbłonka i nerwowych; (2) przerwanie bariery krew-mózg pośredniczy częściowo przy ekspresji indukowanego hipoksją czynnika wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego; (3) aktywacji mikrogleju i astrocytów; (4) uszkodzeniu oligodendrocytów i tak dalej, o czym świadczy utrata MAG i późniejsza apoptoza. Zmiany mogą pojawić się w nieobecności znacząco zaangażowanych leukocytów, co dowodzi model III zmian. Chemokiny i cytokiny prozapalne są wydzielane przez komórki śródbłonka i gleju aktywując i przyciągając komórki odpornościowe do miejsca postępującej zmiany, natomiast komórki postkapilarnych venul wydzielają molekuły adhezyjne (selektyny i integryny), pozwalając leukocytom przenikać do miejsc zmian w początkowym stadium, gdzie napotykają produkty rozpadu mieliny, powodując bezpośrednią agresję immunologiczną. Istnieje możliwy problem w tym schemacie, mianowicie hipoperfuzja i późniejsze uszkodzenie oligodendrocytów/mieliny i ekspresja genów prozapalnych w miejscu dotkniętym postępującym udarem nie powodują agresji immunologicznej na mielinę podobnie jak w stwardnieniu rozsianym. Jaśniej, jest to predyspozycja immunologiczna do rozwoju MS, jak wskazano,  której większość wariantów genów zwiększają prawdopodobieństwo rozwoju stwardnienia rozsianego immunologicznie zależnego [39, 40].

5.                  Badania kliniczne leczenia przewlekłej mózgowo-rdzeniowej niewydolności żylnej (CCSVI).

 Zamboni i współpracownicy donoszą, przy użyciu przezczaszkowej ultrasonografii Dopplerowskiej, że znaczący odsetek osób chorych na remitująco-nawracające i postępujące stwardnienie rozsiane posiadają zredukowany powrót żylny w żyle środkowej głębokiej mózgu z oznaką refluksu [6]. Później, gdzie badanie Dopplerowskie zostało uzupełnione w selektywną wenografię i grupę kontrolną również włączającą pacjentów chorych na inne choroby neurologiczne, wykazali, że 71% chorych na MS posiadało refluks bądź w żyle szyjnej wewnętrznej lub żyle kręgowej, zaś 61% posiadało refluks w jednej z żył głębokich mózgu, u 86% pacjentów obecne było zwężenie gdzieś wzdłuż żyły nieparzystej (azygos) i 37% pacjentów posiadało zwężenia w jednym bądź w obu proksymalnych (część bliższa czaszki) żyłach wewnętrznych szyi [41]. Stan oznaczony został jako CCSVI. To było po zbadaniu manuskryptu bezpieczeństwa angioplastyki na zwężonych żyłach u chorych na MS i kliniczne polepszenia po angioplastyce. CCSVI powinno zwiększać pokapilarne ciśnienie żylne i zmniejszyć perfuzję przez naczynia włosowate w wyniku hipoksemii (zmniejszenie dyfuzji tlenu).

Większość badań nad CCSVI są publikowane przez klinikę Zamboniego, jak również inne kliniki. Wiele tych badań może nie udowadniać zwiększonego występowania CCSVI w MS, na przykład, studium prowadzone przez zespół Baracchini [43], tymczasem inne badania stwierdzały nader zwiększone występowanie CCSVI u chorych na MS [44]. Różnice w rezultatach między różnymi badaniami można wyjaśnić zmiennymi umiejętnościami w wykrywaniu CCSVI.

Czy CCSVI gra rolę w MS czy też nie ciągle jest kontrowersyjne; jakkolwiek, istnieje szereg badań klinicznych będących w toku lub planowanych, które mają sprawdzić czy angioplastyka u chorych na MS z CCSVI jest efektywna – widać na NIH Clinical Trials Regisrty. Jeśli próby nie będą prawidłowo przeprowadzane, wszystkie informacje, które są wartościowe dla zrozumienia stwardnienia rozsianego mogą zostać nie zgromadzone. To co będzie krytykowane w takich badaniach jest umiejętność odpowiedniej diagnozy CCSVI. Badania Dopplerowskie są bardzo zależne od operatora i ewentualne wytłumaczanie sporych różnic w występowaniu CCSVI widzi się wśród wielorakich badań. Być może protokół MRI użyty w niedawnych badaniach zespołu Haacke [45], który uwzględniał coronal 3D time-resolved contrast enhanced MR arteriovenography, następnie poprzeczną wenografię przepływu w czasie rzeczywistym ( time-of-flight venography) i obrazowanie MR kontrastem fazowym 2D (2D phase contrast MR scan) dla kwantyfikacji (określenie wielkości) przepływów, powinien być stosowany do diagnozowania CCSVI.

Niepotwierdzone (subiektywne?) dowody od pacjentów, sugerują że angioplastyka usprawnia funkcjonowanie u części pacjentów i może nasilić objawy u bardzo małej liczbie chorych. Te obserwacje są wspierane przez nie zrandomizowane, nie zaślepione, i bez próby placebo badanie angioplastyki u chorych na MS, gdzie miesiąc po leczeniu, 68% miało polepszenia używając Multiple Sclerosis Impact Scale-29 (MSIS-29) w ocenie fizycznej, podczas gdy 6% miało pogorszenia [46]. Jeśli dokładne kontrolowanie zaślepione, z grupą placebo badanie kliniczne wykaże, że wystąpi znaczące polepszenie funkcjonowania u chorych lub u części chorych, wówczas stanie się bardzo ważne określenie czy stopień polepszenia funkcjonowania koreluje ze lepszą perfuzją. Jeśli badania kliniczne  wykażą, że stopień odzyskiwania funkcjonowania następujący po angioplastyce u chorych na CCSVI jest bezpośrednio związany z przywróceniem właściwej perfuzji w istocie białej, wówczas refleksja powinna być zwrócona ku usprawnieniu perfuzji u chorych na MS, u których nie ujawniają się cechy charakterystyczne dla CCSVI, gdzie problem perfuzji może być związany z zaburzeniami tętniczymi.  

6.       Uwagi końcowe.

Dominujący paradygmat w ostatnich dekadach na istotę MS opierał się na jego autoimmunologicznym charakterze z pierwotnie występującym problemem dysfunkcji immunologicznej. Silnie to potwierdzały eksperymenty na modelu zwierzęcym z alergią na mielinę mózgową (EAE). Terapie dla MS głównie są skierowane wobec modulacji odporności (immunomodulacja) [47]. Immunoterapia Interferonem beta-1 jest jednym z najstarszych terapii immunomodulujących. Aczkolwiek podawanie interferony beta chorym na MS powoduje zmniejszenie zmian wykrywanych przez MRI i mniej nawrotów choroby, terapia interferonem beta-1 nie jest efektywne przy progresywnym kalectwie, ani w rzutująco-nawracającym MS (remitting-relapsing MS) [48]. Mimo tego, wielu badaczom i klinik przychodzi ciężko rozważyć ewentualność, że odpowiedź odpornościowa organizmu widziana w MS mogłaby być wtórną do jakieś zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Aż do publikacji Dr. Zamboniego o związku między CCSVI a MS, większość badaczy przez kilka ostatnich dekad, jak wspomniano wcześniej, pojmowało MS jako chorobę autoimmunologiczną i posiadali niewielką wiedzę na temat historycznego podejścia badań do MS uwzględniających unaczynienie, szczególnie żył, w postępujących zmianach (lesion development) widzianych w przeglądzie (review) Dr. Haacke [50]. To, że zatykanie żył może odgrywać rolę w zmianach MS, zostało po raz pierwszy zaproponowane przez Putnam’a, który wykazał, że zatkanie żył u psów doprowadziło do powstania zmian podobnych dla MS [51]. Ponadto, pierwotne uwikłanie żylne w postępie MS nie jest nowym pomysłem.

Jak określono w tym artykule, istnieją wystarczające dowody na to, że hipoksja jest związana z III modelem zmian. Czy hipoksja jest konsekwencją procesu chorobowego czy odkrywa przyczynową rolę jest jeszcze ustalana, ale wyobrażalne, że hipoksja może odgrywać przyczynową rolę. Rozsądna interpretacja III modelu zmian jest taka, że są to wczesne zmiany. Hipoksja może wyjaśniać (być odpowiedzialna za…) przerwanie bariery krew-mózg i inicjować uszkodzenie oligodendrocytów/mieliny (razem tworzą otoczki aksonalne, oligodendrocyty zewnętrzną, mielina wewnętrzną, rdzenną). W NAWM (normalnie występująca istota biała) u chorych na MS wykazano znacznie mniejszy przepływ krwi, a tym samym może wystąpić pewien stopień hipoksji, której wyjaśnienie znajduję się również w zwiększonej ekspresji genów indukujących hipoksję. To, że III model zmian nie jest okołonaczyniowy, podczas gdy dobrze ugruntowane zmiany są okołonaczyniowe, prawdopodobnie wyjaśniony jest przez fakt, że komórki odpornościowe migrują z krwi do parenchymy (zrębu mózgu) przez pokapilarne venule, gdzie następnie napotykają zniszczoną mielinę, powodując reakcję immunologiczną wynikającą z utworzenia bezpośrednich okołonaczyniowych zmian demielinizacyjnych. Dowody są wystarczające by poważnie zastanowić się nad możliwością, że hipoperfuzja jest czynnikiem poprzedzającym zmiany w stwardnieniu rozsianym i należy zbadać czy ulepszenie perfuzji w istocie białej związane jest z polepszeniem efektów funkcjonowania.

7.       Podziękowania

The author thanks the organizers of the National CCSVI Society’s “New Discoveries: New Beginnings” conference held on September 10, 2011, in Sidney, BC, Canada, for their invitation to participate. He had not thought in any depth on multiple sclerosis for some time, and at this meeting he became aware of the extensive clinical research indicating hypoperfusion in normal-appearing white matter of multiple sclerosis patients. This has caused him to reflect again on multiple sclerosis and CNS perfusion. He has no conflict of interests to declare.

Źródło: http://www.hindawi.com/journals/msi/2013/598093/